Neuroinflamația și memoria: de la posibilele cauze la efecte și soluții

Din ce în ce mai multe studii independente susțin rolul  inflamației în modularea funcției cognitive. Cea mai utilizată metodologie implică examinarea modificărilor performanței cognitive care însoțesc administrarea periferică a unui stimul inflamator. De exemplu, într-un studiu au fost administrate doze IV de endotoxină Salmonella și pe o altă linie placebo, la 20 de voluntari de sex masculin. Design-ul studiului a fost crossover, randomizat, controlat placebo și dublu-orb [1]. În comparație cu răspunsul la administrarea IV de soluție salină (brațul placebo), administrarea IV de endotoxina a avut efecte semnificative ale performanței cognitive [1]. Mai mult, efectul a fost corelat cu nivelul IL-6 (nivelul mai mare al IL-6 prezice o mai mare afectare a performanței cognitive). Rezultate similare au fost raportate în studiile ulterioare care au examinat impactul inoculării cu doze mici de endotoxină provenită de la Escherichia Coli [2]. Aceste date au fost confirmate și de alt studiu cu inoculare tifoidă [3]. Studiile au descoperit asociații invers proporționale ale performanței cognitive și funcție executivă cu nivelul IL-6. În cele din urmă, dovezi mai directe pentru un rol al IL-6 provin dintr-un studiu care a demonstrat că administrarea periferică a IL-6 recombinată a scăzut capacitatea de fixare și menținere a atenției [4].

Literatura de specialitate adună  din ce în ce mai multe dovezi care sugerează o asociere a citokinelor proinflamatorii cu variația normativă a funcției cognitive. În timp ce evaluările specifice ale capacității cognitive pot varia, mai multe studii arată asocieri invers proporționale ale markerilor proinflamatori și ale funcționării cognitive [5-8]. Dar nu toate rezultatele sunt consecvente și  motivul pentru aceste inconsecvențe este neclar, dar se speculează că vârsta poate juca un rol moderator asupra creșterilor progresive ale inflamației periferice care apar în viața adultă, accelerând îmbătrânirea neurocognitivă [9-12]. Cu toate acestea, până în prezent, majoritatea studiilor au examinat aceste asociații la vârstnici atunci când problemele legate de condițiile de sănătate existente complică interacțiunile și calitatea datelor.

Putem avea câteva perspective asupra relației dintre sistemul nervos și inflamație  din studiile asupra bolilor neurodegenerative care implică de obicei deficite în memorie (inclusiv boala Alzheimer și demența vasculară). Aceste sindroame sunt în general asociate cu niveluri circulante mai ridicate decât cele normale ale proteinei C reactive (CRP), IL-6 și IL-IF [13, 14]. Un studiu, a arătat că, față de indivizii sănătoși, cei diagnosticați cu demență aveau niveluri mai ridicate de TNF-a, IL-I B și IL-6[14]. Deci, este plauzibil ca variația citokinelor periferice să reflecte o consecință, mai degrabă decât o cauză, a proceselor neurodegenerative [15]. Studiile cu un design longitudinal au arătat că inflamația periferică prezice scăderi cognitive viitoare și riscul ulterior de boală Alzheimer și alte demențe [16]. De exemplu, un studiu recent a arătat că persoanele cu o afecțiune inflamatorie cronică, cum ar fi artrita reumatoidă, au asociat niveluri crescute de IL-6 (în comparație cu participanții sănătoși) și prezintă un risc de 1,96 ori mai mare de a dezvolta tulburări cognitive ușoare. Mai mult, crește riscul de a dezvolta boala Alzheimer pe o perioadă de urmărire de 20 de ani de 2,43 ori [17]. Aceste date sunt confirmate de alte studii care arată că nivelurile CRP și TNF-a au fost corelate pozitiv cu riscul de boală Alzheimer și demență vasculară spre sfârșitul vieții [18, 19]. Totuși,  datele din literatura de specialitate care sugerează că inflamația prezice riscul viitor de demență nu sunt consecvente. În bine-cunoscutul  studiul Framingham Heart, nivelurile plasmatice de CRP nu au legătură cu riscul de demență la adulții în vârstă, pe o perioadă de 13 ani [20], dar acolo nu s-a urmărit de exemplu valoarea CRP înalt sensibilă…

În acest context, rezultatele studiilor longitudinale care examinează inflamația la vârsta mijlocie sunt mai consistente, deoarece arată că modelele accelerate de declin cognitiv și riscul crescut de demență însoțesc niveluri mai ridicate de inflamație sistemică [18, 20]. Nivelurile IL-6 și performanța cognitivă au fost raportate ca fiind  primele descoperiri care arată o asociere inversă a IL-6 plasmatic cu memoria de lucru, atenția și funcția executivă în rândul adulților sănătoși de vârstă mijlocie [21]. Alte studii efectuate în rândul adulților în vârstă au sugerat că asocierile inverse ale IL-6 cu funcția cognitivă sunt independente de alți factori de risc stabiliți de declin cognitiv, inclusiv hipertensiunea.

În plus față de aceste constatări, alte studii au relevat o asociere inversă a nivelurilor periferice de IL-6 cu volumul de substanță cenușie din cortexul prefrontal. Această asociere este în concordanță cu literatura de specialitate, arătând asocieri ale nivelului IL-6 cu performanțele cognitive din sarcinile care implică memoria de lucru și funcția executivă (care se asociază în mod tipic cu regiunea prefrontală) [21]. De asemenea, activarea proceselor inflamatorii centrale are ca rezultat remodelarea hipocampului, în special neurodegenerarea și atrofia [22]. În măsura în care atrofia hipocampală joacă un rol în deficitele legate de memorie, aceste rezultate susțin în continuare posibilitatea ca inflamația sistemică să joace un rol în scăderile legate de vârstă în învățare și memorie. Studiile de neuroimagistică funcțională sugerează că o rețea de regiuni ale creierului este activată în timp ce codifică stimuli care sunt apoi amintiți, iar aceste regiuni includ cortexul prefrontal împreună cu zonele hipocampice [23]. Aceste constatări sunt un bun punct de plecare pentru investigații viitoare și pentru studii ulterioare pe această temă.

Aceste constatări contribuie la o creștere a datelor care leagă inflamația cronică de o funcționare cognitivă mai redusă în domenii care arată cele mai mari scăderi legate de vârstă și extind aceste descoperiri la persoanele de vârstă mijlocie. Deci, ridică posibilitatea ca nivelurile circulante să fie un biomarker al riscului viitor pentru îmbătrânirea cognitivă accelerată, dar acest lucru trebuie confirmat de un studiu special conceput pentru aceasta.

Un indice de masă corporală (IMC) mare este, de asemenea, asociat cu scăderea performanței cognitive [24] și cu riscul de demență viitoare [25] în contextul vârstei. Este plauzibil ca intervențiile care vizează reducerea adipozității să poată proteja împotriva afectării cognitive. În plus față de celulele imune, țesutul adipos este o sursă cheie care contribuie la creșterea mediatorilor proinflamatori, inclusiv IL-6. În timp ce pierderea în greutate prin dietă și intervenția chirurgicală bariatrică a fost asociată cu reducerea inflamației periferice [26]. Totuși nu se știe dacă amploarea acestor efecte asigură protecție împotriva îmbătrânirii cognitive accelerate.

Aceste descoperiri pot sugera că medicamentele antiinflamatorii pot restabili neurogeneza hipocampului la șobolani și unele dovezi epidemiologice umane sugerează că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot încetini progresia pierderii memoriei la pacienții cu demență și pot reduce riscul de apariție al bolii Alzheimer în viitor. Până în prezent, majoritatea acestor studii clinice s-au concentrat pe prevenirea secundară la populațiile vârstnice care sunt deja diagnosticate cu demență. Rezultatele unui studiu recent arată că administrarea  de medicamente antiinflamatorii protejează împotriva atrofiei materiei cenușii și albe în rândul femeilor vârstnice [27]. Cu toate acestea, nu toate constatările sunt consecvente pe acest subiect. Există studii clinice care nu prezintă niciun beneficiu al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) în prevenirea și reducerea declinului cognitiv la pacienții cu demență [28]. Rămâne de stabilit dacă AINS sunt benefice în cazul în care ar fi administrate mai devreme în cursul bolii, dar dovezile inițiale sugerează că ar putea fi.

Alegerile legate de stilul de viață s-au dovedit a influența activitatea inflamatorie periferică spre deosebire  de caracteristicile psihosociale (inclusiv stresul cronic și depresia clinică). Totuși,  factorii de stres psihologic cronici, inclusiv statutul socio-economic scăzut, singurătatea și îngrijirea unui membru al familiei cu boală terminală, sunt asociați cu o inflamație sistemică crescută [29]. Stresul psihologic a fost, de asemenea, legat de funcția cognitivă mai redusă și de hormonii de stres ( inclusiv cortizolul care se crede că joacă un rol în modularea proceselor hipocampice) [30]. Rămâne de stabilit posibilitatea ca inflamația să medieze asocieri ale stresului cronic cu funcția cognitivă.

Există mai multe limitări ale literaturii actuale care vor fi corectate de studiile viitoare. În timp ce au fost utilizate unele proiecte longitudinale prospective, studiile care investighează asocieri ale inflamației cu funcția cognitivă sunt în mare parte transversale, excluzând interpretările cauzale. Studiile pe animale susțin rolul inflamației în modularea performanței cognitive, cu toate acestea, inversul este, de asemenea, o posibilitate. Creșterile inflamației periferice din procesele neurodegenerative ale SNC au fost înregistrate de multe studii, dar acest lucru poate fi, un efect de tip „spillover” (31). De asemenea, este posibil ca asociațiile acestea să provină dintr-un al treilea factor, posibil legat de diferențele individuale genetice.

O altă limitare a literaturii actuale este utilizarea evaluărilor unui singur set de markeri inflamatori. Dovezile sugerează că acești markeri sunt relativ stabili pe perioade îndelungate [32], cu toate acestea, se știe că mai mulți factori influențează nivelurile circulante ale mediatorilor inflamatori, inclusiv boala inflamatorie acută, stresul psihologic și activitatea fizică [33]. Astfel, o evaluare mai fiabilă a diferențelor individuale ar fi derivată prin evaluarea mijloacelor în mai multe ocazii de testare.

Până acum, știm că funcția cognitivă poate influența alegerile stilului de viață și comportamentele legate de sănătate, dar în ce măsură funcția cognitivă și inflamația sistemică ar putea fi legate de un al treilea factor independent, cum ar fi vulnerabilitatea genetică sau procesele neuroinflamatorii subclinice? Un răspuns la această întrebare ar putea veni din studiile longitudinale prospective care urmăresc indivizii de-a lungul timpului pentru a elucida direcția efectelor observate.

Deoarece inflamația variază semnificativ și vârstnicii au și mai mulți factori de risc cardiovasculari, predicția îmbătrânirii cognitive este foarte dificil de realizat prin izolarea unui singur factor.

Dar știm cu siguranță că un IMC ridicat este asociat și cu scăderea cognitivă legată de vârstă și cu riscul de demență viitoare și prin urmare, este plauzibil ca intervențiile care vizează reducerea adipozității să poată proteja împotriva afectării cognitive. Mai mult, putem modifica stilul de viață pentru a reduce suplimentar riscul și acolo unde este cazul, la sfatul medicului se poate folosi chiar medicație adecvată.

 

Referințe:

1. Reichenberg A, et al. Cytokine associated with emotional and cognitive disturbances in humans. Arch Gen Psychiatry 2001:58:445.
2. Krabbe KS et al. Inflammatory mediators in the elderly. Exp Gerontol 2004;39:687.
3. Brydon L, et al. Synergistic of psychological and immune stressors on cytokine and sickness responses in humans. Brain Behav 2009;23:217-224.
4. Spath- Schwalbc E, et al. Acute effects of recombinant human interleukin-6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1573.
5. Teunissen CE, et al. Inflammation markers in relation to cognition in a healthy aging population. J NeurImmunol 2003;134:142-147.
6. Tilvis R.S. et al. Predictors Of cognitive decline and mortality of people over a 10-ycar period. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:268.
7. Weaver JD, et al. Interleukin-6 and risk of cognitive decline: MacArthur studies of successful aging. Neurology 2002;59:731-380.
8. Yaffe K, el al. Inflammatory markers and cognition in well-functioning Afro-American and while elders. Neurology 2003;61:76-80.
9. Alley et al. Inflammation and rate of cognitive change in high-functioning older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008:63:50-55.
10. Dick MG, et al. Contribution of metabolic syndrome components to cognition in older individuals. Diabetes Care 2007;30:2650-2660.
11. Gustafson DR, et al. 37 years of body mass index and dementia: observations from the prospective population study of women in Gothenburg, Sweden. J 2012;28:163-171.
12. Hoozemans JL et al. Neuroinnammation in disease wanes with age. J Neuroinflamrnation 2011;8:171.
13. Ben Menachem-Zidon O, et al. Intrahippocampal transplantation of transgenic neural precursor cells overexpressing interleukin-1 receptor antagonist blocks chronic isolation-induced impairment in memory and neurogenesis. Neuropsychopharmacology 2008;33:2262.
14. Zuliani G, et al. Plasma cytokines profile in older subjects with late onset Alzheimer’s disease or vascular dementia. J Psychiatr Res 2007;41:686-696.
15. Licastro F, et al. Increased plasma levels of IL-I, IL-6 and α1 antichymotrypsin in patients with Alchemies’ disease: peripheral inflammation or signals from the brain? J Neuroimmunol 2000;103:97-102.
16. Engelhart MJ, et al. Inflammatory proteins in plasma and the risk of dementia: the Roterdam study. Arch Neurol 2004;61668-672.
17. Wallin K. et al. Midlife arthritis increases the risk of cognitive impairment two decades later: a population based study. Alzheimers Dis 2012;31:669-676.
18. Schmidt R, et al. Early inflammation and dementia: a 25-year follow-up Of the Honolulu-Asia Aging Study. Ann Neurol 2002;52:168.
19. van Himbergen TM, et al. Biomarkers for insulin resistance and inflammation and the risk for all-cause dementia and Alzheimer disease results from the Framingham Heart Study. Arch Neurol 2012;69:595-600.
20. Laurin D, et al. Midlife C-reactive protein and risk of cognitive decline: a 31year follow-up. Neurobiol Aging 2009:30:1724.
21. Marsland AL, et al. Interleukin-6 covaries inversely with cognitive performance among middle-aged community volunteers. Psychosom Med 2006;68:895-903.
22. Toda H et al. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science 2003;302:1760.
23. Wagner AD, el al. Building memories: remembering and forgetting of verbal experiences as predicted by brain activity. Science 1998;281:1180.
24. Fitzpatrick AL, et al. Midlife and late-life obesity and the risk of dementia: cardiovascular health study. Arch Neurol 2009;66:336-342.
25. Ward MA, et al. “fie effect of body mass index on global brain volume in middle-aged adults: a cross sectional study. BMC Neurol 2005;5:23.
26. Forsythe LK, Wallace JM, Livingstone MB. Obesity and inflammation: the effects of weight loss. Nutr Res Rev 2008;21:117-133.
27. Walther K, et al. Anti-inflammatory drugs reduce age-related decreases in brain volume in cognitively normal older adults. Neurobiol Aging 2011;32:497-505.
28. Jaturapatporn D, et al. Aspirin, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:cd006378.
29. Kiecolt-GIaser JK, et al. Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine 11 and 6. Proc Natl Acad sci USA 2003;100:9090.
30. McEwen BS, Sapolsky RM. Stress and cognitive function. Curr Opin Neurobiol 1995;5;205-2016.
31. Meyer JS, et al. Risk factors for cerebral hypoperfusion, mild cognitive impairment, and dementia. Neurobiol Aging 2000;21:161-169.
32. Rao KM, et al. Variability of plasma IL-6 and crosslinked fibrin dimers over time in community dwelling elderly subjects. Am J Clin Pathol 1994;102:802.
33. Schram MT, et al. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc 2007;55:708- 716.