Efectele neuroinflamatiei asupra sistemului nervos: schimbare de paradigmă

Adulții și vârstnicii, în comparație cu persoanele mai tinere, au performanțe semnificativ mai slabe la sarcinile care implică flexibilitate mentală [1, 2], recunoaștere [1] și reamintire[3]. Acest declin, începe de obicei la vârsta adultă și progresează cu un ritm constant pe tot restul vieții.  Deteriorarea funcției cognitive implică un risc semnificativ pentru demență, leziuni/accidente, spitalizare și deces, pe lângă impactul negativ asupra calității vieții[4, 5, 6].

Declinul cognitiv legat de vârstă se caracterizează prin deteriorarea treptată și progresivă a mai multor domenii cognitive, inclusiv funcția executivă, memoria de lucru și episodică, viteza de procesare și atenția [4]. În consecință, cercetările recente s-au concentrat pe identificarea factorilor care prezic riscul declinului cognitiv legat de vârstă și pot fi vizați prin intervenție preventivă (de exemplu, se știe că factorii tradiționali de risc cardiovascular contribuie la predicția riscului de îmbătrânire neurocognitivă accelerată). În acest sens, dovezile recente sugerează că inflamația sistemică poate juca și un rol decisiv în acest proces [7, 8, 9], în opoziție cu vechea paradigmă (aceea conform căreia, sistemul imunitar și creierul au funcționalitate distinctă dată de separarea anatomică a leucocitelor de sistemul nervos central (SNC) prin bariera hematoencefalică.

Cele mai noi date contestă această paradigmă și arată că mediatorii inflamatori periferici exercită o influență asupra funcției creierului și joacă un rol critic în inducerea simptomelor de boală care însoțesc bolile inflamatorii. Unul dintre cele mai bune exemple la om este că perfuzia sistemică de IL-I și / sau interferon alfa duce la: suprimarea aportului alimentar; interacțiune socială scăzută; consolidare mai slabă a memoriei [10, 11,12].

Interesant este că deficiențele funcției cognitive au fost observate și la modelele animale în urma administrării periferice de lipopolizaharidă (o endotoxină care stimulează eliberarea citokinelor proinflamatorii) [13]. Au fost identificate, mai multe căi moleculare distincte, care leagă stimulii imuni periferici de modificările din SNC. În primul caz, citokinele periferice, care pot stimula celulele endoteliale vasculare ale creierului pentru a elibera mesageri secundari în SNC care promovează eliberarea centrală a citokinelor proinflamatorii [14]. O altă cale este reprezentată de citokinele periferice care pot activa nervii aferenți vagali care stimulează producerea de citokine proinflamatorii de către țesuturile centrale [15], sau / și citokinele periferice pot fi transportate activ în regiunile paraventriculare ale barierei hematoencefalice [16]. Aceste căi oferă o legătură între expresia periferică a citokinelor proinflamatorii ca răspuns la infecție sau leziune și răspunsurile imune centrale care duc la comportamente de boală care includ simptome neurocognitive.

Răspunsul acut din punct de vedere inflamator este inițiat atunci când macrofagele sunt activate de invazia patogenilor sau de deteriorarea țesuturilor, rezultând eliberarea mai multor citokine proinflamatorii, inclusiv interleukina-10 (IL-10), interleukina-6 (IL-6) factor de necroză tumorală-a (TNF-a). Au mai multe funcții, inclusiv stimularea exprimării moleculelor de adeziune epitelială, creșterea permeabilității vasculare și susținerea traficului de leucocite prin semnalizare chimiotactică. Citokinele pro-inflamatorii intră, de asemenea, în sistemul circulator periferic și sunt implicate în semnalizarea unui răspuns inflamator sistemic caracterizat prin sinteza hepatică și eliberarea proteinelor în fază acută, inclusiv proteina C-reactivă (CRP) [17, 18]. Deși TNF-a și IL-1B se descompun rapid, IL-6 și CRP au timp de înjumătățire mai lung și sunt detectate în mod fiabil în serul plasmatic uman, dar sunt mai puțin specifice. În absența infecției acute, este larg acceptat faptul că, valorile circulante de IL-6 și CRP reflectă un indice de inflamație extinsă a sistemului cronic în momentul recoltării probei de sânge. În general deși stabile pe perioade prelungite de timp, nivelurile circulante de IL-6 și CRP cresc odată cu vârsta și prezic riscul de declin cognitiv accelerat în rândul populațiilor vârstnice [19]. De exemplu, șoarecii transgenici care supraexprimă nivelurile centrale ale IL-6 prezintă deficite în plasticitatea sinaptică și deprecierea învățării de evitare [20] și administrarea de antagoniști ai receptorilor IL-6 la șoareci normali previne scăderea LTP și neurogenezei hipocampice, iar sechele cognitive care însoțesc inflamația periferică și centrală [21]. Luate împreună, aceste descoperiri pot sugera că citokinele proinflamatorii joacă un rol critic în modularea proceselor neuro-moleculare care stau la baza proceselor cognitive precum învățarea și memoria.

Alte studii arată că, stresul cronic are ca rezultat o creștere a inflamației periferice care sensibilizează sau „inițiază” o schimbare proinflamatorie a fenotipului microglial, rezultând o creștere a citokinelor proinflamatorii centrale și deficite concomitente în învățare și memorie [22, 23]. De asemenea, la subiecții șoareci, care au fost expuși la izolare socială pe o perioadă de 4 săptămâni, s-a prezentat un nivel crescut de IL-IF hipocampic. Mai mult, este prezentă o neurogeneză hipocampică scăzută și afectarea specifică a memoriei hipocampice dependente [24]. Aceste date pot sugera că, creșterea inflamației sistemice legată de vârstă  afectează funcția cognitivă [25]. Procesul de îmbătrânire a fost asociat și cu expresia citokinelor proinflamatorii în periferie [26], creșterea nivelului IL-6 în regiunile cerebrale hipocampice și prefrontale [27] și activarea microgliei [28]. Acest lucru poate fi plauzibil deoarece știm, de asemenea, că celulele microgliale și macrofagele sunt derivate din celulele progenitoare comune și îndeplinesc roluri similare în sistemele lor respective [21]. Când sunt activate de citokine proinflamatorii, celulele microgliene adoptă un fenotip inflamator care seamănă cu un macrofag activat (inclusiv expresia antigenelor de suprafață și producerea de citokine proinflamatorii centrale) [22-24]. Acest lucru poate fi important pentru procesele neurocognitive, deoarece receptorii pentru citokinele proinflamatorii sunt foarte exprimați pe microglia găsită în regiunile hipocampului și creierului prefrontal [29-34]. Această creștere a citokinelor proinflamatorii centrale interferează cu o varietate de procese neuro-moleculare, incluzând neurogeneza hipocampală, plasticitatea sinaptică și scalarea sinaptică [35], astfel rezultând în cele din urmă la atrofia dendritică cu consecințe negative pentru învățare și memorie [36]. Mai mult, știm că administrarea centrală a IL-1 afectează performanța anumitor funcții cognitive și de memorie, dar nu și a sarcinilor de învățare spațială dependente de hipocamp [37, 38].

În concluzie, dovezile studiilor la oameni și animale sugerează că activarea microglială legată de vârstă are ca rezultat răspunsuri centrale exagerate la inflamația periferică, care poate juca un rol în declinul neurocognitiv care însoțește îmbătrânirea [39].

Referințe:

1. Huh TL, et al. Response bias and aging on a recognition memory task. Int J Neuropsycholsoc 2006; 12:1-7.
2. Wecker NS, el al. Mental flexibility. age effects on switching. Neuropsychology 2005; 19:345-352.
3. Davis HP, et al. Acquisition, recall, and forgetting of verbal information in long-term memory by young. middle-aged, and elderly individuals. Cortex 2003;39:1063-1091.
4. Buckner RL. Memory and executive function in aging and AD: multiple factors that cause and reserve factors that compensate. Neuron 2004;44:195-208.
5. Salthouse TA, et al. When docs age-related cognitive decline begins? Neurobiol Aging 2009:30;500-520.
6. Barberger-Gateau, et al. Functional impairment in instrumental activities of daily living: an early clinical sign of dementia? J Am Geriatr Soc 1994;47:450-464.
7. Yaffe K, et al. Metabolic syndrome and cognitive disorders: is the sum greater than its parts? Dis Assoc Disord 2007;21:167-170.
8. Yaffe K, et al. metabolic syndrome inflammation and risk of cognitive decline. JAMA 2004;292:2237.
9. Brown GC Neher JJ et al. Inflammatory neurodegeneration and mechanisms of microglial killing of neurons. Mol Neurobiol 2010;41:242-247.
10. Bluthe RM. et al. Synergy between tumor necrosis factor alpha and interleukin-1in the induction sickness behavior in mice. Psychoneuroendocrinology 1994;19:197-207.
11. Rachal Pugh C, et al. The immune sptern and memory consolidation: a role for the cytokine IL-1 beta. Neurosci Biobehav Rev 2010;25:29.
12. Dantzer R, et al. Cytokine-induced sickness behavior: a neuroimmune response to activation of innate immunity. Eur J Pharmacol 2004;500:399.
13. Lee JW, et al. Neuroinflammation induced by lipopolysaccharide cause cognitive impairment through enhancement of beta-amyloid. J Neuroinflammation 2008;5:37.
14. Ek M, et al. Inflammatory pathway across blood-brain barrier. Nature 2001;410:430.
15. Tracey KJ, et al. The inflammatory reflex. Nature 2002;420:835.
16. Heinrich et al. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990;256:621.
17. Bataille R. Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo- Arthritis Rheum 1992;35:982.
18. Maggio M, el al. Interleukin in aging and chronic disease: a magnificent pathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:575-584.
19. Heyser CJ, et al. Progressive decline in avoidance learning paralleled by inflammatory neurodegencration in transgenic mice expressing interleukin 6 in the brain. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:1500.
20. Balschun D, et al. Interleukin-6: a cytokine to forget. FASEB J 2004;18:1788,
21. Frank MG, et al. Microglia serve as a neuroimmune substrate for stress induced potentiation of CNS proinflammatory cytokine responses. Brain Behav Immun 2007;21:47.
22. Perry VB. Cunningham C, Holmes C. Systemic infections and inflammation affect chronic neurodegeneration. Nat Rev Immunol 2007;7:161-167.
23. Ben Menachem-Zidon O, et al. Intrahippocampal transplantation of transgenic neural precursor cells overexpressing interleukin-1 receptor antagonist blocks chronic isolation-induced impairment in memory and neurogenesis. Neuropsychopharmacology 2008;33:2262.
24. Simmen AA et al. Cognitive disfunction with ageing and the role of inflammation. Adv Chron Dis 2011;2:175-195.
25. Krabbe KS et al. Inflammatory mediators in the elderly. Exp Gerontol 2004;39:687.
26. Ye SM et al. Increased interleukins expression by neuroglia from brain of aged mice. J Neuroinnnunol 1999;93:139.
27. Perry V H , Matyszak MK. Fearn S. Altered antigen expression of microglia in the aged rodent CNS. Glia 1993;7:60-67.
28. Aloisi F. Immune function of Microglia. Glia 2001;36:165.
29. Dickson DW, et al. Micro-glia and cytokines in neurological disease. Glia 1993;7:75.
30. Hanisch U K. Microglia as a source and target of cytokines. Glia 2002;40:140-155.
31. Gadient RA, et al. Expression of interleukin-6 (ll.-6) and interleukin-6 receptor mRNAs in rat brain during postnatal development. Brain Res 1994;637:10-14.
32. Vallieres L et al. Reduced hippocampal neurogenesis ir adult transgenic mice With chronic astrocytic production of interleukin-6. J Neurosci 2002;22:492.
33. Vitkovic L, et al. Cytokine signals propagate through the brain. Mol Psychiatry 2000;5:604.
34. McAfoose J, et al. Evidence for a cytokine model of cognitive function. Neurosci Biobehav Rev 2009;33:355-366.
35. Yirmiya R, et al. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav 2011;25:181.
36. Lacosta S, et al. Influence of acute and chronic repeated interleukin-2  administration on spatial learning, locomotor activity, exploratory behaviors, and anxiety. Behav Neurosci 1999;113:1030.
37. Gibertini M. Cytokines and cognitive behavior. NeurolmunoModulation 1998;5:165.