Polineuropatie dureroasă

Algiatria sau controlul durerii, este o ramură a medicinei ce folosește o abordare interdisciplinară pentru ameliorarea suferinței și îmbunătățirea calității vieții. Echipa tipică de gestionare a durerii include medici, farmaciști, psihologi clinicieni, fizioterapeuți, terapeuți ocupaționali, asistenți medicali, etc. Managementul durerii cronice necesită frecvent eforturile comune ale întregii echipei de caz.

Durerea neuropată (DN) afectează între 7 și 8% din populația generală a UE și poate fi determinată de o leziune sau o boala a sistemului somato-senzitiv, diabet zaharat sau alte condiții cronice. În cadrul ICD 11, polineuropatiile sunt clasificate între codurile G60-G64. Dintre durerile de  origine neuropată, polineuropatia dureroasă (PND) este una dintre cele mai  frecvente cauze de disconfort și dizabilitate [1].

Polineuropatia dureroasă poate fi de origine diabetică sau non-diabetică, dar ambele au simptomatologie și răspuns terapeutic asemănătoar. Excepție face polineuropatia dureroasă din HIV, despre care voi vorbi separat.

Din punct de vedere al simptomelor, în polineuropatia dureroasă pot apărea următoarele: senzația de arsură/amorțeală/furnicături, durere de tip sciatic, durere lancinantă, dureri la mers (senzație de mers pe: nisip încins/cioburi/pietricele/etc), alodinie (durere apărută la contact), senzație de căldură sau răceală în picioare, crampe musculare, dificultăți de a se ridica, inabilitatea de a urca scări, inabilitatea de a identifica obiectele cu membrul sau  dificultăți de manevrare a obiectelor mici [1].

Polineuropatie dureroasă – tratament

În tratamentul polineuropatiei se pot folosi mai multe clase terapeutice, enumerate mai jos cu beneficii dar și cu efecte adverse specifice.

1. Antidepresivele

Eficacitatea antidepresivelor triciclice a fost prima care a fost stabilită în polineuropatia dureroasă, deși dovezile s-au bazat pe studii relativ limitate [2,3,4]. Dacă vorbim despre inhibitorii recaptării serotoninei si noradrenalinei, studiile au raportat eficienta venlafaxinei cu eliberare prelungită în polineuropatia dureroasă diabetică. Totuși, într-un studiu comparativ direct, eficacitatea pare mai mică decât a imipraminei, la pacienții care au răspuns la tratament dar arată și creșterea  calității vieții lor [2,5]. Principalele efecte adverse sunt gastrointestinale, totuși la 5% dintre pacienți au fost raportate creșteri ale valorilor tensionale semnificative clinic și modificări electrocardiografice (ECG).

Eficacitatea duloxetinei în polineuropatia dureroasă diabetică este stabilită de mai multe studii clinice [6]. Eficacitate ei este similară cu cea a gabapentinei sau pregabalinei, conform unei meta-analize [7] dar studiile ce le compară direct nu sunt multe. Se pare că, efectele terapeutice ar persista peste un an [8]. Efectele adverse comune precum greața, somnolența, senzația de gură uscată, diareea, hiperhidroza și amețeala sunt mai frecvente decât la placebo. Rata de întrerupere a tratamentului  este între 15 și 20% [9,10]. Efectele adverse cardiovasculare al duloxetinei sunt minore sau absente în comparație cu venlafaxina. Au fost raportate cazuri rare de hepatotoxicitate pentru duloxetină[9]. Inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei (ISRS) sau mianserinul, determină doar o ușoară ameliorare a durerii sau nu o ameliorează deloc [2,11].

2. Antiepilepticele

Pregabalina şi gabapentina au demonstrat că sunt eficace în ameliorarea simptomelor din polineuropatia dureroasă diabetică [12, 13].  În cazul pregabalinei eficacitatea pare dependentă de doză (am găsit câteva studii cu eficacitate redusă pentru doza de 150mg/zi și studii preponderent pozitive pentru dozele de 300-600 mg/zi) [13]. Gabapentina a demonstrat o eficacitate similară cu nortriptilina (antidepresiv triciclic) [14].

Cele mai frecvente efectele secundare includ amețeală, somnolență, edeme periferice, creștere ponderală, astenie, cefalee și senzația de gură uscată. Doar două efecte secundare au diferențiat gabapentina de nortriptilină: senzația de gură uscată, mai frecventă la nortriptilină și tulburările de concentrare mai frecvente la gabapentină, conform unui studiu comparativ mai recent [14]. Ratele de renunțare la tratamentul cu pregabalină variază între 0 (150 mg/zi) şi 20% (600 mg/zi) [13, 15]. Toate celelalte antiepileptice studiate au prezentat rezultate variate şi uneori discrepante.

Alte studii mai mici fără braț de control, sugerează eficacitatea carbamazepinei în polineuropatia dureroasă diabetică [2], în timp ce studiile mai mari și controlate placebo, arată de obicei beneficii limitate sau absența lor [2, 16-23]. Un motiv pentru această variabilitate ar putea fi un efect placebo important [24].

3. Opioidele

Tramadolul,  oxicodona, [25, 26] sau combinația tramadol/acetaminofen [27] reduc durerea din polineuropatia dureroasă. Tramadolul ar trebui folosit cu precauție la pacienții în vârstă, datorită riscului de apariție a confuziei și nu se recomandă asocierea sa cu medicamente ce acționează pe recaptarea serotoninei cum sunt SSRI-urile [2, 26]. Efectele secundare includ în principal greață și constipație, dar utilizarea pe termen lung a opioidelor poate fi asociată cu abuzul și dependența [28]. Combinația tramadol/acetaminofen pare a fi mai bine tolerată [27].

4. Altele

Studii recente au raportat eficacitatea toxinei botulinice tip A [29], a derivaţilor nitraţi [30, 31] şi a unui nou agonist nicotinic [32]. Dintre celelalte medicamente studiate în PND, pentru unul s-a raportat o evoluție pozitivă (levodopa), pentru altul, studiile au arătat rezultate discrepante (antagoniştii NMDA). Restul au demonstrat o eficacitate limitată [3, 4, 33].

Studii mai noi demonstrează eficacitatea (CBD) în tratarea durerii neuropate, deși ultimele meta-analize includ încă un număr limitat de studii [34]. O altă meta analiză recentă a demonstrat un efect de intensitate moderată pentru utilizarea canabinoizilor în tratarea durerii cronice neuropate, până la 6 luni [35]. Dacă vorbim despre efecte adverse grave la administrarea de cbd, există puține dovezi în acest sens, deși cele ușoare și moderate pot fi frecvente în perioada inițierii tratamentului. Ca atare, sunt necesare studii clinice mari și de înaltă calitate care să examineze efectele  canabinoizilor, pentru a stabili care este eficacitatea în rândul acestei populații de pacienți și siguranța acestei clase de medicamente analgezice emergente.

5. Terapii combinate

Mai multe  studii au descoperit superioritatea combinaţiilor gabapentină-opioide (precum morfină, oxicodonă) şi gabapentină-nortriptilină la pacienţii cu polineuropatia dureroasă diabetică, atunci când acestea au fost comparate cu fiecare medicament în parte. Din acestea, trei studii au inclus și nevralgia postherpetică [14, 36, 37], în timp ce un studiu mai mic sugerează superioritatea combinației gabapentină-venlafaxină în comparație cu gabapentină şi placebo [2].

6. Neuropatia asociată cu infecţia HIV

Majoritatea studiilor inițiale efectuate cu neuropatia din  HIV au avut rezultate negative [2, 38]. Doar lamotrigina a demonstrat o eficiență moderată la pacienții cu terapie antiretrovirală [39]. Studii recente, randomizate și controlate placebo au descoperit eficacitatea fumatului de canabis (1-8% tetrahidrocannabinol pentru 5 zile) în reducerea intensității durerii dar nu și asupra dispoziției sau funcționalității [40, 41].

O aplicare unică a unui plasture cu capsaicină în doză mare (8%) la nivelul piciorului pentru 30, 60 sau 90 de minute a fost superioară aplicării unei concentrații scăzute în aceeași categorie de timp, fără modificări detectabile ale pragurilor senzitive timp de 2 până la 12 săptămâni [42]. Cu toate acestea, un alt studiu raportat într-o recenzie sistematică [43] a fost negativ în ceea ce privește obiectivul primar.

În concluzie, conform studiilor analizate, recomandăm ca primă linie de tratament în managementul poli neuropatiei dureroase următoarele: gabapentina, , pregabalina, inhibitorii de recaptare a serotonin-norepinefrinei (precum duloxetina, venlafaxina) și antidepresivele triciclice. Tramadolul este recomandat ca a doua linie de tratament, cu excepția pacienților cu exacerbări dureroase (pentru combinația tramadol/acetaminofen) sau cei cu predominanța durerii non-neuropate coexistente (având în vedere eficacitatea sa larg stabilită în durerea nociceptivă). Opidele puternice sunt a treia linie de tratament datorită problemelor legate de siguranța lor pe termen lung, incluzând posibila dependență sau abuzul [44]. Canabinoizii reprezintă o altă alternativă de tratament add-on sau monoterapie, fiind o clasă emergentă cu efect moderat dar cu potențial terapeutic mare. Totuși  necesită studii ulterioare extinse.  În neuropatia asociată HIV, doar lamotrigina (la pacienţii cu tratament antiretroviral), canabisul şi plasturii cu capsaicină au demonstrat o eficacitate moderată.

Referințe selective:

1. https://www.who.int/classifications/classification-of-diseases
2. Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al. EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006;13:1153-69 (class I SR).
3. Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD005454 (class I SR).
4. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305 (class I SR).
5. Kadiroglu AK, Sit D, Kayabas1H, Tuzcu AK, Tasdemir N, Yilmaz ME. The effect of venlafaxine HC1 on painful peripheral diabetic neuropathy în patients with type 2 diabetes mellitus. I Diabetes Complications 2008;22:241-5 (class II).
6. Kajdasz DK, Iyengar S, Desaiah D, et al. Duloxetine for the management of diabetic peripheral neuropathic pain: evidence-based findings from post hoc analysis of three multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies. Clin Ther 2007;29 (Suppl.):2536-46 (class I SR).
7. Quilici S, Chancellor J, Löthgren M, et al. Meta-analysis of duloxetine versus pregabalin and gabapentin în the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. BMC Neurology 2009;9:6 (class I SR).
8. Skliarevski V, Desaiah D, Zhang Q, et al. Evaluating the maintenance of effect of duloxetine în patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Diab Met Res Rev 2009;25:623-31 (class IV).
9. Gahimer J, Wernicke J, Yalcin I, Ossanna MJ, Wulster-Radcliffe M, Viktrup L. A retrospective pooled analysis of duloxetine safety în 23983 subjects. Curr Med Res Opin 2007;23:175-84 (class I SR).
10. Sultan A, Gaskell H, Deny S, Moore RA. Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials. BMC Neurol 2008;8:29 (class I SR).
11. Otto M, Bach FW, Jensen TS, Brasen K, Sindrup SH. Escitalopram în painful polyneuropathy: a randomized, placebo-controlled, cross-over trial. Pain 2008;139:275-83 (class I).
12. Wiffen P, McQuay H, Edwards J, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005;(20):CD005452 (class I SR).
13. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy; findings from seven randomized controlled trials accross a range of doses. Diabetes Care 2008;31:1448-54 (class I SR).
14. Gilron I, Baley JM, Tu D, Holdern DR, Jackson AC, Houlden RL. Nortritpyline and gabapentin, alone and în combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet 2009;374: 1252-61.
15. Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Pregabalin for acute and chronic pain în adults. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD007076 (class I SR).
16. Rauck RL, Shaibani A, Biton V, Simpson I, Koch B. Lacosamide în painful diabetic peripheral neuropathy: a phase 2 double-blind placebo-controlled study. Clin J Pain 2007; 23:150-8 (class
17. Wymer JP, Simpson J, Sen J, Bongardt S. Efficacy and safety of lacosamide în diabetic neuropathic pain: a 18 weeks double blind placebo controlled trial of fixed doses regimens. Clin J Pain 2009;25:376-85 (class I).
18. Dogra S, Beydoun S, Mazzola J, Hopwood M, Wan Y. Oxcarbazepine în painful diabetic neuropathy: a randomized, placebo-controlled study. Eur J Pain 2005;9:543-54 (class I).
19. Grosskopf J, Mazzola J, Wan Y, Hopwood M. A randomized, placebo-controlled study of oxcarbazepine în painful diabetic neuropathy. Acta Neural Scand 2006;114:177-80 (class I).
20. Beydoun A, Shaibani A, Hopwood M, Wan Y. Oxcarbazepine în painful diabetic neuropathy: results of a dose-ranging study. Acta Neural Stand 2006;113:395-404 (class I).
21. Vinik Al, Tuchman M, Safirstein B, et al. Lamotrigine for treatment of pain associated with diabetic neuropathy: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Pain 2007;128:169-79 (class I).
22. Atli A, Dogra S. Zonisamide în the treatment of painful diabetic neuropathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Pain Med 2005;6:225-34 (class II).
23. Shaibani A, Fares S, Selam JL, et al. Lacosamide în painful diabetic neuropathy: an 18-week double-blind placebo-controlled trial. J Pain 2009;10:818-28 (class I).
24. Katz J, Finnerup NB, Dworkin RH. Clinical outcome în neuropathic pain: relationship to study characteristics. Neurology 2008;28:263-72 (class I SR).
25. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy of mu-opioid agonists în the treatment of evoked neuropathic pain: systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pain 2006;10:667-76 (class I SR).
26. Hollingshead J, Duhmke RM, Cornblath DR. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3): CD003726 (class I SR).
27. Freeman R, Raskin P, Hewitt DJ, et at. Randomized study of tramadol/acetaminophen versus placebo în painful diabetic peripheral neuropathy. Curr Med Res Opin 2007; 23:147-61 (class I).
28. Portenoy RK, Farrar JT, Backonja MM, et ai. Long-term use of controlled-release oxycodone for noncancer pain: results of a 3-year registry study. Clin I Pain 2007;23:28799 (class IV).
29. Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, et al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain: a randomized double-blind crossover trial. Neurology 2009;72:1473-8 (class II).
30. Yuen KC, Baker NR, Rayman G. Treatment of chronic painful diabetic neuropathy with isosorbide dinitrate spray: a double-blind placebo-controlled cross-over study. Diabetes Care 2002;25:1699-703 (class I).
31. Agrawal RP, Choudhary R, Sharma P, et al. Glyceryl trinitrate spray în the management of painful diabetic neuropathy: a randomized double blind placebo controlled cross-over study. Diabetes Res Clin Pratt 2007;77:161-7 (class I).
32. Rowbotham MC, Rachel Duan W, Thomas J, Nothaft W, Backonja MM. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of ABT594 în patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 2009;146:245-52 (class I).
33. Sindrup SH, Graf A, Sfikas N. The NK1-receptor antagonist TKA731 în painful diabetic neuropathy: a randomised, controlled trial. Eur J Pain 2006;10:567-71 (class I).
34. Michael Iskedjian, Basil Bereza, Allan Gordon, et al. Meta-analysis of cannabis based treatments for neuropathic and multiple sclerosis-related pain, Curr Med Res Opin 2007 Jan;23(1):17-24. doi: 10.1185/030079906×158066.
35. Herman Johal, Tahira Devji, Yaping Chang, et al.  Cannabinoids in Chronic Non-Cancer Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis, Sage Journals, feb 2020, https://doi.org/10.1177/1179544120906461
36. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005;352:1324-34 (class I).
37. Hanna M, O’Brien C, Wilson MC. Prolonged-release oxycodone enhances the effects of existing gabapentin therapy în painful diabetic neuropathy patients. Eur J Pain 2008;12:804-13 (class I),
38. Schifitto G, Yiannoutsos CT, Simpson DM, et al. A placebo-controlled study of memantine for the treatment of human immunodeficiency virus-associated sensory neuropathy. Neurovirol 2006;12:328-31 (class II).
39. Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD006044 (class I SR).
40. Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al. Cannabis în painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2007;68:515-21 (class I).
41. Ellis RI, Toperoff W, Vaida F, et al. Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain în HIV: a randomized, crossover clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009; 34:672-80 (class II).
42. Simpson DM, Brown S, Tobias J. NGX-4010 C107 Study Group. Controlled trial of high-concentration capsaicin patch for treatment of painful HIV neuropathy. Neurology 2008;70:2305-13 (class I).
43. Noto C, Pappagallo M, Szallasi A. NGX-4010, a high-concentration capsaicin dermal patch for lasting relief of peripheral neuropathic pain. Curr Opin Investig Drugs 2009;10:702-10 (class I SR).
44. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists în the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:3043-52 (class I SR).